El 30 de noviembre de 1803, Estados Unidos compró Louisiana a Napoleón por 15 millones de dólares. Thomas Jefferson decidió enviar a los aventureros Meriwether Lewis y William Clark para que exploraran aquel inmenso territorio desconocido. La expedición de Lewis y Clark (de 1804 a 1806) fue la primera expedición americana que atravesó los Estados Unidos de Este a Oeste hasta la costa pacífica.
Imaginemos ahora que el presidente no envió una, sino varias expediciones para explorar el Salvaje Oeste. Cada jugador dirigirá uno de esos equipos. Lewis & Clark es un juego de carreras que combina la optimización de recursos y la gestión de cartas. Deberás, por tanto, gestionar tus recursos, tu Cuerpo Expedicionario y, sobre todo, colaborar con los indios y los tramperos que encontrarás por el camino para avanzar lo más rápidamente posible.